Az öregedést meghatározó tényezők: IV. Proteosztázis elvesztése

Az öregedés biológiai hátterét a sejtekben zajló, egymással összefüggő és összetett változások hálózata határozza meg. Carlos López-Otín és kutatócsoportja tizenkét kulcsmechanizmust azonosított, amelyek együttesen formálják az öregedés folyamatait.

A sejtek számos minőségellenőrző rendszert alkalmaznak, hogy biztosítsák fehérjéik működőképességét és stabilitását – ezt a folyamatot proteosztázisnak nevezzük. A proteosztázis (a „proteom” – az összes előállítható fehérje – és a „homeosztázis” – egyensúly – szavak összevonásából) a sejtek azon képessége, hogy a fehérjéket helyesen hajtsák össze, a megfelelő mennyiségben állítsák elő, és szükség esetén kijavítsák vagy lebontsák. Ideális esetben ez az egyensúly folyamatosan fennmarad, ám az életkor előrehaladtával és bizonyos betegségek során ez a rendszer fokozatosan megbomlik. Ebben a cikkben azt vizsgáljuk, hogyan játszik szerepet ez a folyamat az öregedésben és a korral összefüggő kóros állapotok kialakulásában.

Chaperonok

Ahogy az ábrán is látható, az aminosav-sorrend – az elsődleges szerkezet – önmagában még nem elegendő a fehérje működéséhez. Ahhoz, hogy a fehérje a szervezetben elláthassa feladatait, több köztes hajtogatódási lépésre van szükség. Csak a harmadlagos szerkezetben rendeződnek az aminosavak háromdimenziós, funkcionálisan aktív formává. Eddig eljutni azonban számos molekuláris kölcsönhatás és kémiai módosítás összehangolt működését igényli.
A folyamat során új kötéseket kell kialakítani, azonban a fehérjehajtogatás rendkívül összetett, és érzékeny a hibákra: akár egyetlen hibás kötés is instabillá vagy működésképtelenné teheti a fehérjét. Éppen ezért a sejtekben kifinomult minőségellenőrző mechanizmusok működnek, amelyek biztosítják, hogy a fehérjék megfelelően hajtogatódjanak.
Az egyik ilyen rendszer a chaperonok csoportja. A „chaperon” szó eredetileg olyan idősebb hölgyet jelentett, aki fiatalabb nőt kísért és felügyelt – egyfajta „illemtanárnő”. A sejtekben a chaperon fehérjék hasonló szerepet töltenek be: ATP-energiát felhasználva segítik az új fehérjék helyes feltekeredését, illetve támogatják a sérült vagy részlegesen denaturálódott fehérjék helyreállítását.

A fehérjéknél a „ráncosodás”, vagyis a megfelelő hajtogatódás elengedhetetlen a működésükhöz. Idővel viszont a fehérjék hajtogatási rendszere, a proteosztázis, egyre kevésbé működik hatékonyan. Ennek következménye, hogy hibásan feltekeredett vagy egyáltalán fel nem tekeredett fehérjék halmozódnak fel, ami hozzájárul több idős kori betegséghez, például az Alzheimer- vagy Parkinson-kórhoz, illetve a szürkehályog kialakulásához. Ahogy egyre tovább élünk, ezek a betegségek is gyakoribbá válnak.

Az úgynevezett chaperonok – vagyis a fehérjék helyes hajtogatását segítő fehérjék – termelődése az életkor előrehaladtával jelentősen visszaesik. Kutatások arra utalnak, hogy ez a csökkenés hozzájárulhat a rövidebb élettartamhoz. Például genetikailag módosított férgek és legyek, amelyek fokozott mennyiségben állítanak elő chaperonokat, érezhetően tovább élnek. Hasonló mintázat figyelhető meg bizonyos hosszú életű egértörzseknél is, ahol a hősokkfehérjék szintje magasabb az átlagosnál.

Érdekesség, hogy a SIRT1 nevű gén képes fokozni a hősokkreakciót, vagyis támogatja a chaperonok működését. A SIRT1 a szirtuinok családjába tartozik, amelyet gyakran neveznek a „hosszú élet útvonalának” a szervezetre gyakorolt sokrétű, öregedéslassító hatásai miatt. Számos tanulmány erősíti meg a kapcsolatot a chaperonok magasabb szintje és a hosszabb élettartam között.

Az orvosi-biológiai kutatások mára sokat feltártak a proteosztázis működéséről, és egyre több vizsgálat keres kézzelfogható módszereket az életkorral járó proteosztázis-gyengülés lassítására. Az egyik fő irány a chaperonok által közvetített fehérjestabilitás és -feltekeredés serkentése. Egérkísérletekben bizonyos hősokkfehérjék gyógyszeres aktiválása megőrizte az izomműködést, és lassította egyes izombetegségek előrehaladását. Más modellszervezetekben a chaperonok szintjének növelése javította az életkorral összefüggő tüneteket.

Egy másik megközelítés a fehérjebontó rendszerek – például a proteaszóma – működésének fokozása, mivel ezek aktivitása az évek múlásával csökken. Bizonyos enzimek és jelátviteli útvonalak célzott serkentése ezen a téren ígéretes eredményeket mutatott. Szintén fontos a sejtek „nagytakarítását” végző autofágia aktiválása, amely a hibás fehérjék és sérült sejtszerkezetek lebontásának másik fő mechanizmusa.